電影《南京！南京》也被看成導演陸川改造高圓圓這位玉女型演員的開始。相比江一燕，高圓圓的轉型沒有那麼出彩。她說自己拍的時候經常不自信，但畢竟在慢慢成長。
      陸川對高圓圓的關注由來已久。三年前，兩人就曾有合作的機會，陸川邀請高圓圓出演一部心理恐怖片女主角。 
      2006年前後陸川曾打算拍攝一部以精神分析師為題材的心理恐怖片，名為《與催眠師同眠》。在他的計劃中，香港的張曼玉、韓國的李英愛和中國大陸的高圓圓是三個希望合作的人選。當時高圓圓出演王小帥的電影《青紅》，隨著影片在康城電影節獲得評委會大獎，她也在國內女藝人中嶄露頭角。除了陸川，幾乎沒有人會把當時的高圓圓和恐怖片、驚悚片聯繫起來。後來這部名為《與催眠師同眠》的電影流產，陸川與高圓圓的初次合作也不了了之。 
      當時高圓圓的形象還是一個清純女生，但陸川發現了她存在某種類似核裂變的可能性。陸川說：“我覺得她的天性還沒有徹底解放出來。說白了，我覺得圓圓還不知道怎麼用自己，這個要解決了，我覺得她會是個可怕的殺手，因為她的形象氣質都非常出色。而且她身上有其他女藝人沒有的一種純淨的青澀，這是內在的，不是能夠表演出來的。所以我覺得她會有極大的可能。但是現在還僅僅是可能。” 

      疲倦神情打動導演
      在《南京！南京！》的試鏡過程中，當天高圓圓的疲倦神情打動了陸川，讓他再次看到高圓圓身上的那種可能性隨時會被激發出來。同時，高圓圓也在劇組主創的投票中高票中選。高圓圓和陸川的首次合作從此開始。
      高圓圓飾演的姜淑雲是金陵女子文理學院的教師，大屠殺期間擔任南京安全區國際委員會委員魏特琳的助手，和安全區裏的國際友人拚命救人，最後易裝救下了兩個男人，在回去救第三個的時候被發現，最後死在了日本人的槍下。本來之前還與國民黨高級軍官陸劍雄（劉燁飾）有感情戲，最後因為劇情需要被刪。
從表面看，姜淑雲的善良、賢慧還具有之前高圓圓其他角色的影子，但隨著劇情的深入，高圓圓把姜淑雲昇華到一個關懷生命個體、奉獻自己挽回他人生命的高貴形象，難怪許多人稱姜淑雲是“聖母”。尤其是她的最後一場戲，當姜淑雲被日本兵俘虜，押她緩緩離去時，高圓圓回過頭，用倔強而灑脫的眼神看著鏡頭，那一刻，許多人被她打動。
      不過也由於高圓圓的角色太高大全，太完美，所以沒有那麼出彩，而且顯得多余。高圓圓的演技也受到質疑，特別是挑選百名婦女作慰安婦時高圓圓的哭泣戲，讓觀眾詬病良多。有觀眾甚至表示：“聽說原本的劇本高圓圓是有被強姦戲的，但是後來高圓圓拒絕了，如今看來，大概加上這一戲份，高圓圓的角色才可掩蓋她不怎麼好的演技。”
      高圓圓自認在慢慢成長，她說，姜淑雲是一個教會學校的教師，內心刻板而傲慢，甚至有些孤獨。但在南京大屠殺中，她的人生被徹底粉碎了。一開始，她認為自己的智慧和力量完全可以在這樣一場巨大的人道災難中改變戰爭的方向。她充滿自信，認為自己是上帝的化身，是正義的代表。比如不讓中國方面的武裝人員進入學校躲藏，因為她覺得只有這樣才能拯救難民營中的平民百姓。但是她逐漸地被血的事實(如目睹日軍撕毀承諾)震撼。
      她說：“拍的時候我經常不自信，因為陸川總是告訴我，誰誰演得可好了，我一再被否定。不過否定得多了，我覺得自己臉皮也厚了，比過去勇敢很多。這個過程是慢慢完成的，我演第一場戲和最後一場戲有很大差別，在完成這個人物成長的同時也完成了我自己的成長。這部戲正時刻提醒我自己，同時也告訴了我堅毅由何而來！”

      秦嵐突破性演出
      而秦嵐在劇中的表現很有突破性。女兒被活活摔死、妹妹被捉、丈夫重返難民營之後，經歷重重磨難的她，從戰爭之前的富有的“唐太太”轉變為戰爭之後的一個堅強獨立的女人。
      秦嵐說：“經歷過戰爭的女人同時也經歷了一個蛻變的過程，唐太太的經歷會告訴人們，戰爭到底是個什麼樣子。也許電影後半段的時候，大家都找不到秦嵐在哪兒。跟以前的角色比起來，這次角色的重點不是扮美，我也不是什麼名人或是單純扮美的形象，我是個演員，我希望大家看到的是秦嵐塑造的每一個角色，這樣才能成為一個完整的演員。”
      之前對秦嵐的印象一直止於她在《還珠格格3》中的聰慧達理的“知畫”、《又見一簾幽夢》中的“綠萍”。秦嵐第一次在大銀幕上的亮相，就能有如此出色的表現，值得鼓掌。